¿Qué hay después de los antibióticos?

Hasta antes del coronavirus, uno de los grandes retos de la salud pública era la creciente presencia de bacterias resistentes a antibióticos que cada vez más aparecían tanto en el entorno hospitalario como en el entorno comunitario. La adquisición por parte de estas bacterias de resistencia a antibióticos comunes se da cuando el uso de estos antibióticos se generaliza y da lugar a una presión de selección a gran escala que solo permite seguir infectando a aquellas bacterias más resistentes. La práctica clínica prevé este primer escenario y cuenta con antibióticos de segunda línea que normalmente son más efectivos y por contrapartida, causan más efectos secundarios, pero contamos con una variedad limitada de antibióticos y no todos son efectivos frente a todas las bacterias, por lo que no siempre hay un antibiótico mejor que suministrar a un paciente. Como se puede ver, este no es un problema puntual, si no un problema dinámico, la forma en que lo resolvemos ahora cambia la forma en que lo podremos resolver en un futuro, las bacterias se adaptan a la presión de selección que exista y son capaces de intercambiar información necesaria para desarrollar esa resistencia. Tienen muchos métodos, secretan sustancias que destruyen los antibióticos, desarrollan transportadores que expulsan el antibiótico de sus células o simplemente segregan proteínas que los inmovilizan. La cuestión es que han demostrado tener recursos sobrados para combatir los tratamientos antibióticos. Además, la lista de los más buscados tiene nombre ESKAPE, donde figuran los patógenos más peligrosos que cuentan con multiresistencias a varios antibióticos, cuando no a todos.

ESKAPE

Ante esta situación, y teniendo en cuenta el coste multimillonario que conlleva desarrollar un nuevo antibiótico, cabe preguntarse si merece la pena seguir desarrollando antibióticos como estrategia a largo plazo o si habría que cambiar de enfoque. Algunas candidatas se han propuesto como alternativas viables a la estrategia de los antibióticos comunes.

Quorum sensing

Una de ellas es el Quorum Sensing, un sistema de comunicación, mediado por señales químicas, entre una población de bacterias de una o varias especies que estas usan para estimar cuál es su densidad de población o en que punto de la colonización de un entorno se encuentran. En respuesta a estos estímulos, las bacterias son capaces de coordinar su estado de latencia, respuestas a estrés o producción de toxinas. Esto abre una vía para que, con solo manejar la concentración de una sustancia en el entorno de las bacterias patógenas, estas cambien su comportamiento, bien por imitación o bien por inhibición (sería como intervenir las comunicaciones de un enemigo para hacerse pasar por un mando que ordena bajar las armas). Los señalizadores químicos son las acil-homoserina-lactonas, unas pequeñas moléculas que tienen un núcleo común que presenta variaciones en función de la bacteria concreta en que se produce y es propia de bacterias gram-negativas, mientras que en las grampositivas encontramos oligopéptidos cumpliendo esta función. Aunque este sistema nos permite modular la virulencia o expresión de toxinas en bacterias, no todos los mecanismos de ataque están regulados por este sistema (la mera presencia de bacterias gramnegativas en los humores corporales ya causa una respuesta inmune inespecífica debida a las endotoxinas de su membrana) además es muy dependiente de un control fino de su concentración, cosa que es difícil debido a la constante dinámica metabólica y distintas permeabilidades de los tejidos en el cuerpo humano, contando con que requiere un conocimiento exhaustivo de los mecanismos que regulan este sistema para cada tipo de bacteria, mientras que los antibióticos actúan de forma genérica contra bacterias similares.

resistencia a antibioticos

Fagoterapia

La fagoterapia consiste en el uso de bacteriófagos activos (virus que infectan selectivamente a bacterias) con el fin de que estos destruyan a la población causante de una infección, es el equivalente microbiano de soltar a una comadreja para cazar a una serpiente. Los bacteriófagos pueden tener una altísima especificidad y atacar a cepas muy concretas de una bacteria, ya que reconocen proteínas específicas de su membrana. Esto tiene aspectos positivos y negativos, por ejemplo, la capacidad de destruir el patógeno dejando intactas células del microbioma simbiótico o de los mismos órganos del hospedador pero, por otro lado, esta especificidad puede hacer que el fago sea ineficaz ante una cepa ligeramente distinta o menos común respecto de la bacteria que se espera combatir. Una peculiaridad de los fagos como agente terapéutico, que puede ser la más relevante, es que se trata de un agente capaz de evolucionar. Decíamos más arriba que el problema de la resistencia a antibióticos era un problema dinámico, pues bien, esta puede ser una solución dinámica. Al igual que las bacterias generan resistencia a los antibióticos a costa de constantes enfrentamientos contra estos, los fagos también mutan y son capaces de adaptarse y burlar las defensas que las bacterias ponen frente a ellas, como el célebre sistema CRISPR. Este sistema consiste en un conjunto de proteínas y fragmentos de ADN que dan lugar a una memoria inmunológica en las bacterias de fagos con los que ellas o sus antecesores han sido infectadas y han logrado superar, un sistema muy eficaz pero que aun así algunos fagos consiguen burlar. Como especulación, puede incluso que un fago que se administra a un paciente para combatir una infección salga reforzado de este proceso. Por otro lado, aunque la especificidad de los fagos da buenas garantías de que estos serán inocuos y no causarán una infección al hospedador, el sistema inmune es implacable y se dedicará a encontrar y destruir todo aquello que no reconoce como propio, lo que limita la acción de los fagos a la ventana de tiempo que va desde su administración hasta el desarrollo de inmunidad frente a este. En el aspecto regulatorio, la introducción de un virus activo en el organismo humano como agente terapéutico conlleva todo un reto administrativo para el reconocimiento de su eficacia y seguridad, ya que no se trata de una mera sustancia que actúa siempre de la misma forma y de la que se puede conocer su pureza de forma sencilla, los virus por naturaleza tienen una fuerte tendencia a mutar y diversificarse, lo que complica el poder obtener un producto homogéneo y reproducible basado en bacteriófagos. La principal institución a nivel mundial en el desarrollo y defensa de la fagoterapia es el instituto ELIAVA, en Georgia, que cuenta con una enorme colección de fagos que han sido probados frente a las bacterias patógenas más comunes.

Bacteriofago

Inmunoterapia

Los anticuerpos, como explicábamos en anteriores publicaciones de este blog, son proteínas que funcionan como una herramienta del sistema inmune, participando en la identificación y neutralización de un patógeno. Es posible fabricar estos anticuerpos y de hecho forman parte de algunos antisueros de uso clínico, pero un fármaco no solo ha de ser eficaz para que se realmente una solución, además ha de ser viable. La administración de anticuerpos como fármaco para combatir una infección frente a la que los antibióticos no son eficaces es una solución evidente pero quizás no sea la más eficiente. Los anticuerpos tienen un enorme potencial farmacológico y han experimentado un desarrollo exponencial en las últimas décadas, pero la producción de un fármaco de este tipo es extremadamente compleja y cara, y plantear su uso para tratamiento de infecciones comunes o incluso infecciones con complicaciones no severas, no sería económicamente viable hoy en día. Puede que en un futuro la ciencia experimente un gran impulso gracias al desarrollo de tecnologías que abaraten sustancialmente este proceso, pero en un futuro inmediato, esta no es una solución.

Inmunoterapia

Alternancia en el uso de antibióticos, el barbecho terapéutico.

La resistencia a los antibióticos es algo que en bacterias puede desarrollarse a lo largo de varias generaciones de exposición o bien puede adquirirse de otras bacterias que previamente lo han desarrollado en forma de plásmido de resistencia (un pequeño fragmento de ADN circular que contiene la información necesaria para expresar caracteres de resistencia). Las bacterias adquieren y descarta plásmidos según la presión de selección de su entorno, ya que las células optimizan el uso de los recursos disponibles conservando y fijando información genética que les es útil de forma general y descartándola cuando mantener esta ya no les supone una ventaja (como cuando en el instituto aprendemos a hacer integrales, en ese momento las necesitamos para superar la asignatura, nos adaptamos y conservamos esa capacidad duranta algún tiempo, pero cuando ya no hay asignaturas que aprobar y nuestra mente se dedica a otras tareas, la capacidad de resolver integrales desaparece en poco tiempo). Cuando un antibiótico es usado de forma multitudinaria durante un largo periodo, se ejerce una presión de selección sobre las bacterias que se pretenden combatir con la que solo sobrevivirán las que se sobrepongan al antibiótico en cuestión, si estas bacterias fijan la información genética que confiere resistencia en forma de plásmido, lo conservarán mientras exista esta presión de selección ya que les seguirá siendo útil. Sobre este plásmido se pueden ir añadiendo otros genes de resistencia para otros antibióticos, factores de virulencia, mecanismos de regulación mejorados, etc, pero a medida que el uso del primer antibiótico vaya desapareciendo, este gen también irá desapareciendo de las poblaciones de bacterias. Es entonces, cuando el primer antibiótico ya no ejerce una presión de selección, cuando las bacterias han perdido la resistencia y este antibiótico vuelve a ser competente para combatir infecciones. Esto es algo fácil de controlar en un laboratorio cuando nuestra población de huéspedes y bacterias cabe en una caja de zapatos, pero no tanto cuando hablamos de salud pública a nivel internacional. Podría plantearse una estrategia coordinada de salud pública global en la que se condicionase el uso de antibióticos concretos a su estatus de resistencias microbianas para generar vulnerabilidad a un antibiótico. De hecho, ya se han dado algunos pasos en esta dirección al reducirse el uso de piensos medicamentosos con antibióticos para ganadería, y reducir así la exposición ambiental de bacterias a antibióticos que deberían quedar relegados a la práctica clínica humana. Pero un plan rígido en este sentido sería muy difícil de harmonizar ya que habría que poner de acuerdo a industria, pacientes y administraciones para que llegado el momento se paralizase la distribución de antibióticos concretos y se sustituyesen por otros, cuando este antibiótico podría estar en el cajón de las medicinas de cualquiera y socialmente, sería difícil de explicar que ya no se puede prescribir el antibiótico que hace un mes le recetaron a su vecino.

En resumen, podríamos decir que, aunque la investigación nos da cada día mejores herramientas para combatir infecciones y otras enfermedades, no todo se puede confiar a un fármaco de última generación, nuestras acciones influyen en las perspectivas de salud comunitaria.

Martín Perales

Descubre además que es la cromatografía aquí.

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