Los non-coding RNAs o ncRNAs son un grupo de trascritos de ARN que no se traducen a proteínas, pero que tienen un importante papel en la regulación de distintos procesos celulares sobre todo en el desarrollo de los distintos órganos como corazón, pulmones y cerebro.
Este grupo de moléculas pueden tener diversos tamaños y su clasificación se divide en RNAs no codificantes pequeños. Estos tienen un tamaño menor de 200 nucleótidos, y los RNAs no codificantes largos o long non-coding los cuales tienen un tamaño superior de 200.
En la actualidad hay descubiertos más de 3000 lncRNAs que están involucrados en diferentes procesos biológicos como el crecimiento celular, proliferación y apoptosis. Estas actúan de 4 maneras diferentes.
Mecanismos de regulación de los lncRNAs
Los lncRNA no están definidos por un modo de acción común, y pueden regular la expresión génica y la síntesis de proteínas de varias maneras diferentes (Figura). Algunos lncRNAs son relativamente altamente expresados y parecen funcionar como andamios para dominios subnucleares especializados. El lncRNA posee estructuras secundarias que facilitan sus interacciones con el ADN, el ARN y las proteínas. El lncRNA también puede unirse al ADN o ARN de una manera específica de secuencia. La regulación génica puede ocurrir en cis (por ejemplo, en proximidad cercana al lncRNA transcrito) o en trans (a una distancia del sitio de transcripción). En el caso de la modulación de cromatina, el efecto de lncRNA es típicamente genético específico, ejercido a nivel local ( en cis ), sin embargo, la regulación de la cromatina también puede ocurrir en trans.
Algunos lncRNAs han tenido sus funciones definidas experimentalmente y se ha demostrado que están involucradas en procesos fundamentales de regulación génica que incluyen:
- Modificación y estructura de la cromatina.
- Regulación transcripcional directa
- Modulación de eventos de procesamiento de ARN tales como empalme, edición, localización, traducción y rotación / degradación
- Regulación postraduccional de la actividad y localización de proteínas.
- Facilitación de la formación de complejos de ribonucleoproteína (RNP)
- Modulación de la regulación de microARN
- Silenciamiento génico a través de la producción de siRNA endógeno (endo-siRNA)
- Regulación de la impronta genómica
Recientemente se ha intentado clasificar los diversos tipos de mecanismos moleculares que pueden estar involucrados en la función de lncRNA. Los lncRNA pueden definirse como uno o más de los siguientes cinco arquetipos:
- El arquetipo de señal: funciona como una señal molecular o indicador de actividad transcripcional.
- Arquetipo de señuelo: se une y titula a otros ARN reguladores (por ejemplo, microARN) o proteínas (por ejemplo, factores de transcripción).
- El arquetipo de la Guía: dirige la localización de los complejos de ribonucleoproteína a objetivos específicos (por ejemplo, las enzimas de modificación de la cromatina se reclutan en el ADN).
- El arquetipo de andamio: tiene un papel estructural como plataforma sobre la cual los componentes moleculares relevantes (proteínas y / o ARN) pueden ensamblarse en una proximidad compleja o espacial.
Los lncRNAs y distintas patologías
Con una gama tan amplia de funciones, no es sorprendente que el lncRNA desempeñe un papel en el desarrollo y la fisiopatología de distintas enfermedades. Curiosamente, los estudios de asociación de genoma amplio han demostrado que la mayoría de las variantes de enfermedades se encuentran fuera de los genes codificadores de proteínas.
Se ha descubierto que los lncRNAs se expresan de manera diferencial en varios tipos de cáncer, incluidos leucemia, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon y cáncer de próstata. Ahora se sabe que los oncogenes y supresores de tumores clave, incluidos PTEN y KRAS, están regulados por los pseudogenes de lncRNA correspondientes que también actúan como ARN endógenos competitivos (ceRNA) o esponjas de microARN. Esto destaca el importante papel que juegan los lncRNA en la oncogénesis.
Otras enfermedades en las que los lncRNA están desregulados incluyen enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos y enfermedades inmunomediadas y trastornos genéticos. Uno de los primeros lncRNA que se descubrió fue el Xist lncRNA, que desempeña un papel importante en la inactivación del cromosoma X, un caso extremo de impresión genómica. Los lncRNA están presentes en casi todos los loci impresos, argumentando un papel importante para los lncRNA en esta forma de regulación epigenética.
Los lncRNA representan una mina de oro de potenciales nuevos biomarcadores y objetivos farmacológicos. Así como un cambio radical en la forma en que entendemos los mecanismos de la enfermedad.
El desafío del estudio de los lncRNAs
Hasta el momento sólo se ha estudiado una pequeña proporción de lncRNA. Aunque podemos comenzar a clasificar diferentes tipos de funciones de lncRNA, todavía estamos lejos de poder predecir la función de los nuevos lncRNA. Esto se debe principalmente al hecho de que, a diferencia de los genes codificadores de proteínas cuyos motivos de secuencia son indicativos de su función; las secuencias de lncRNA generalmente no se conservan y no tienden a contener motivos conservados.
Los principales desafíos de trabajar con lncRNA son el hecho de que pueden estar presentes en cantidades muy bajas (típicamente un orden de magnitud inferior a los niveles de expresión de mRNA). Pueden superponerse con las transcripciones de codificación en ambos hilos y a menudo están restringidos al núcleo.
Conclusiones de su estudio
En definitiva, si se consiguiese entender la manera de actuar de todos ellos se podría avanzar mucho en el desarrollo de distintas estrategias terapéuticas de diferentes enfermedades cardíacas en humanos. Ya sea mediante el diseño de lncRNAs; para modular la acción de algún gen o nuevos fármacos más específicos para contrarrestar la posible falta o sobreproducción de algún non-coding RNA.
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